La chiesa di San Domenico è stata fondata nel 1400 dopo l'arrivo dei Moncada a Caltanissetta. L'edificio venne costruito al centro del quartiere Angeli, dove ancora non vi erano chiese, per volere del terzo conte di Caltanissetta.
La costruzione della chiesa si intreccia con la storia della città e della famiglia Moncada, Antonio Moncada, infatti, nel 1458 per ereditare il titolo, dovette rinunciare all'abito talare e, pertanto, come "risarcimento" all'ordine domenicano, cui apparteneva, fece costruire una chiesa con annesso convento.