La storia della citta' di Caltanissetta affonda le proprie radici in epoca preistorica ascrivendosi al IV millennio a.C. Infatti, in base alla presenza di reperti risalenti all'eta' del bronzo e di sepolcri a camera scavati nella roccia, si suppone che la citta' fosse abitata gia' in eta' antichissima. Tuttavia il centro si sviluppa in modo organico solo durante la colonizzazione greca dell'isola, tant'è che Caltanissetta viene considerata come la continuazione dell'antico sito di Nissa, una piccola citta' presidiata da Siracusa, posta sul Monte denominato Gibil-Gabib.

Con la fine della seconda guerra punica nel 212 a.C., l'isola passa sotto la dominazione dei romani. Ma la regione conserva per lungo tempo peculiari caratteri ellenistici poiché la romanizzazione dell'isola rimane superficiale. Lo prova il fatto che i romani non fondarono alcun centro importante in Sicilia. La loro influenza è visibile nelle campagne piuttosto che nelle città; ad esempio, a Caltanissetta, tracce romane sono ravvisabili nell'Abbazia di S. Spirito, antico avamposto militare, successivamente trasformato in granaio e poi in Abbazia.

Una vera e propria modifica delle strutture economiche e giuridiche isolane fu operata dagli arabi, che giunsero in Sicilia nella prima metà del IX secolo: a loro si deve la frantumazione dei latifondi in nuclei minori, la costruzione di un capillare sistema idrico e la salvaguardia dei boschi circostanti il territorio. Con gli arabi assistiamo ad un'ampia diffusione della religione islamica, tranne che nelle valli più riparate, dove permasero presenze greco-cristiane. Il retaggio della cultura araba è, tutt'oggi, ravvisabile nella toponomastica siciliana che ne conserva vari prefissi.

Nel 1086, quando il Conte Ruggero conquista il Castello di Pietrarossa, i Normanni pongono fine al dominio arabo, restituendo l'isola alla giurisdizione della chiesa romana ed instaurando il sistema feudale nelle campagne. La regione diviene, in tal modo, una terra di netto predominio aristocratico. Nella seconda metà del 1100 la città passa agli Svevi; in particolare si deve a Federico II l'istituzione di S. Maria degli Angeli come chiesa parrocchiale.

Successivamente la città cade sotto la dominazione degli Aragonesi; nel 1371 circa il re di Sicilia Federico III muore senza lasciare eredi maschi. La lotta per la successione al trono vede trionfare Martino, nipote del re spagnolo. Martino sposa Maria, figlia di Federico III, che era stata rapita e portata in Spagna da Guglielmo Raimondo Moncada, estromesso dalla spartizione della Sicilia alla morte del re. Martino aveva, dunque, un debito di gratitudine nei confronti di Guglielmo Raimondo e, pertanto, cede Caltanissetta ai Moncada, una delle famiglie siciliane più potenti. Durante il loro governo, nonostante il diffondersi di numerose epidemie di peste, la città conosce un periodo di benessere socio-economico. Infatti dal XV secolo in poi, Caltanissetta diviene protagonista di un nuovo sviluppo urbanistico, al di fuori della cinta muraria, che comporta il cambiamento della struttura residenziale. Sono questi gli anni in cui hanno inizio i grandi lavori di abbellimento ed ingrandimento della città: si comincia a costruire la Cattedrale, viene fondato il Monastero femminile benedettino del Salvatore, viene terminato l'acquedotto del Bagno ed, infine, viene iniziata la costruzione, tutt'oggi rimasta incompiuta, del Palazzo Moncada, destinato ad essere la reggia di Luigi Guglielmo Moncada Aragona. I Moncada vivono una vita raffinata; ricevono ospiti illustri e si dedicano alla caccia e a tutte quelle attività che si confanno al ceto nobiliare. Nel 1627 Luigi Guglielmo Moncada Aragona riceve l'investitura; durante il periodo delle rivolte anti-spagnole egli si pone come difensore del re di Spagna da cui, però, non ottiene i dovuti onori e le cariche desiderate. Partecipa dunque ad una congiura il cui scopo è quello di ottenere l'indipendenza della Sicilia. La congiura viene sventata per colpa del conte di Mazzarino, e così il conte Moncada viene richiamato in Spagna dove muore nel 1672; si chiude, in tal modo, uno dei periodi più travagliati della storia nissena.
Infine, dopo il lungo dominio spagnolo e borbonico, nel 1860 Caltanissetta viene annessa al Regno d'Italia.